La necessità dell'organizzazione iperciclica

Le diapositive precedenti hanno stabilito un limite invalicabile: per una data accuratezza di copiatura q̄ₘ e un dato vantaggio selettivo σₘ, solo le sequenze più corte di vₘₐₓ possono essere mantenute come informazione stabile. Quel limite non è una nota tecnica a margine: decide come diverse funzioni catalitiche primitive possano essere riunite in un unico sistema in evoluzione.

Il vicolo cieco della ligazione. La mossa ovvia è unire le funzioni necessarie una dopo l'altra in un'unica unità replicativa. La ligazione è esclusa dalla stessa relazione di soglia. Un filamento fuso è all'incirca la somma delle sue parti in lunghezza, mentre l'accuratezza di copiatura del sistema resta invariata: la sequenza risultante supera quindi vₘₐₓ e la sua sequenza master si delocalizza nella distribuzione dei mutanti circostanti. Il genoma fuso distrugge esattamente l'informazione che era stato costruito per proteggere.

Ciò che l'integrazione deve preservare

Una seconda condizione è facile da trascurare: ogni unità partecipante deve restare competitiva rispetto ai propri mutanti. La selezione è l'unico processo che impedisce a un'informazione specifica di disperdersi nella nube di mutanti. Se un'unità è sepolta all'interno di un'entità più grande la cui fitness è mediata su molte funzioni, la sua sequenza non è più sotto pressione selettiva e la sua informazione va perduta. L'integrazione deve quindi essere funzionale e non strutturale: deve accoppiare le unità senza diluirne i vantaggi selettivi individuali.

L'iperciclo come soluzione minimale

A iperciclo è un ciclo catalitico chiuso. Ogni replicatore potenzia la replicazione del successivo, I₁ → I₂ → I₃ → I₄ → I₁, e il potenziamento ritorna al suo punto di partenza. Ne derivano tre conseguenze:

L'informazione resta distribuita. Ogni funzione è trasportata da una molecola breve, quindi nessuna singola unità deve superare la soglia di errore.
L'identità competitiva è conservata. Ogni unità conserva la propria replicazione e la propria pressione selettiva nei confronti della sua nube di mutanti, così la sua informazione specifica può ancora essere mantenuta e migliorata.
Il livello di selezione si sposta. L'entità che si riproduce ed è selezionabile è il ciclo nel suo insieme: un unico sistema integrato che svolge più funzioni contemporaneamente, senza che alcuna molecola le porti tutte.

Criteri per valutare qualsiasi integrazione proposta

Qualunque meccanismo venga proposto, tre condizioni ne decidono la validità: ogni unità deve restare al di sotto della lunghezza massima stabile fissata dalla soglia di errore; ogni unità deve conservare un vantaggio selettivo rispetto ai propri mutanti; e l'accoppiamento deve essere chiuso e ciclico, così che l'insieme accoppiato si riproduca come un'unità integrata. La ligazione fallisce la prima condizione. La semplice coesistenza non catalitica fallisce la terza: replicatori indipendenti che condividono soltanto un compartimento non si riproducono come un unico sistema integrato.

Perché la soluzione non è la fine della storia

L'organizzazione iperciclica risolve il problema dell'integrazione, ma crea una nuova vulnerabilità. Poiché il ciclo sostiene cataliticamente i suoi membri, un replicatore che accetta il supporto senza restituirlo — un parassita interno — può diffondersi ed erodere il ciclo. Si tratta di una limitazione successiva del meccanismo, non di un argomento contro di esso: il requisito è che l'integrazione resti ciclica e controllata, non che sia immune ai parassiti fin dall'inizio.

La soglia che sostiene l'intero ragionamento

vₘₐₓ ≈ ln σₘ ⁄ (1 − q̄ₘ), dove q̄ₘ è l'accuratezza di copiatura per base della sequenza master e σₘ la sua superiorità selettiva. Poiché la lunghezza entra in gioco attraverso la soglia e non attraverso la fedeltà, aggiungere nucleotidi tramite ligazione è l'unico cambiamento che questo sistema non può assorbire.

Ciclo catalitico iperciclico

Un iperciclo collega replicatori separati in un ciclo catalitico chiuso (I 1 →I 2 →I 3 →I 4 →I 1), in cui ogni unità sostiene la replicazione della successiva. Poiché ogni unità resta al di sotto della lunghezza massima stabile vₘₐₓ e mantiene la propria competizione con la sua nube di mutanti, diverse funzioni vengono integrate senza la penalizzazione in lunghezza che rende instabile la ligazione in un unico lungo filamento.

DOMANDA 1

Perché la ligazione di diversi replicatori in un'unica grande unità replicativa è esclusa nello scenario di RNA primitivo di questa diapositiva?

Perché le molecole più lunghe si replicano sempre più velocemente ed escluderebbero le unità più corte non ligate.

Perché la sequenza fusa supererebbe vₘₐₓ, la lunghezza massima che la fedeltà di replicazione disponibile può mantenere, e quindi il genoma si delocalizza.

Perché unire le molecole una dopo l'altra distrugge l'attività catalitica di ogni unità unita.

Perché la chimica della ligazione non era disponibile a quello stadio, quindi la reazione era fisicamente impossibile.

DOMANDA 2

Un'unità integrata deve restare competitiva rispetto alla propria distribuzione di mutanti. Quale conseguenza deriva da questo requisito?

Tutti i mutanti devono essere eliminati completamente prima che qualsiasi informazione possa sopravvivere.

I mutanti devono essere rimossi dall'unità integrata tramite ligazione.

Ogni unità deve restare sotto la propria pressione selettiva, così che la sua informazione specifica possa essere mantenuta e migliorata.

Le unità devono mutare più velocemente per aumentare la propria variabilità.

DOMANDA 3

Nell'organizzazione iperciclica, quale entità è l'unità integrata, che si riproduce ed è selezionabile?

La nube di mutanti che circonda il replicatore più efficiente.

La miscela non collegata di molecole che si replicano in modo indipendente.

La singola molecola più lunga del ciclo.

Il ciclo catalitico chiuso formato da tutti i replicatori partecipanti che agiscono insieme.

DOMANDA 4

Come evita l'organizzazione iperciclica il limite vₘₐₓ che blocca la ligazione?

Fa agire la selezione solo sulla singola molecola più veloce del sistema.

Distribuisce le funzioni necessarie su diverse unità brevi, nessuna delle quali supera la soglia, e le accoppia cataliticamente.

Aumenta l'accuratezza di copiatura di ogni unità a un livello in cui la lunghezza non conta più.

Elimina la necessità della replicazione, così la soglia di errore diventa irrilevante.

DOMANDA 5

Quale affermazione separa correttamente ciò che l'organizzazione iperciclica realizza dalla difficoltà che lascia aperta?

Funziona solo se tutte le funzioni vengono prima legate in un unico filamento.

Integra funzioni separate mantenendo ogni unità selezionabile individualmente; la sua debolezza nota è lo sfruttamento da parte di replicatori parassiti.

Fallisce perché il ciclo supera la soglia di errore per vₘₐₓ.

Elimina del tutto i mutanti, quindi non restano ulteriori debolezze.

Caso di studio: tre funzioni, una soglia di errore

Leggi lo scenario e rispondi alle due domande di analisi.

Un sistema replicatore primitivo deve fornire tre funzioni catalitiche: una polimerasi diretta dallo stampo (A), un'attività di unione di tipo ligasi (B) e una funzione di legame di piccole molecole (C). Ogni funzione richiede all'incirca 100 nucleotidi di informazione codificante. L'accuratezza di copiatura raggiunta da questo sistema consente una lunghezza massima stabile vₘₐₓ di circa 120 nucleotidi. Un ricercatore propone di unire A, B e C una dopo l'altra in un unico replicatore di 300 nucleotidi, in modo che le tre funzioni siano garantite di essere ereditate insieme.

1. Usando la relazione della soglia di errore, spiega perché l'unità proposta di 300 nucleotidi non può essere mantenuta e indica quali quantità dovrebbero cambiare perché la fusione diventi praticabile.

Risposta:
Una sequenza di 300 nucleotidi è ben oltre la lunghezza massima stabile di circa 120 nucleotidi fissata dalla relazione di soglia vₘₐₓ ≈ ln σₘ ⁄ (1 − q̄ₘ). Persino una sequenza di questa lunghezza che si replica bene non può conservare la propria informazione: l'eccesso di errori di replicazione spinge la popolazione nella distribuzione dei mutanti e la sequenza master si delocalizza. La fusione potrebbe diventare praticabile solo se vₘₐₓ venisse aumentata, aumentando l'accuratezza di copiatura per base q̄ₘ (fedeltà molto migliore) o aumentando il vantaggio selettivo σₘ. Entrambe le opzioni sono fuori dalla portata del sistema descritto, quindi la ligazione non è una via di integrazione praticabile in questo caso.

2. Proponi un'organizzazione alternativa che colleghi le tre funzioni e giustificala rispetto a entrambi i vincoli: nessuna unità può superare la lunghezza di soglia e ogni unità deve restare competitiva rispetto ai propri mutanti.

Risposta:
Collega i tre replicatori in un ciclo catalitico chiuso: A sostiene la replicazione di B, B sostiene C e C sostiene A, così il supporto catalitico ritorna al suo punto di partenza. Ogni unità resta di circa 100 nucleotidi, al di sotto di vₘₐₓ, quindi nessuna singola molecola porta più informazione di quanta il sistema possa mantenerne. Ogni unità conserva inoltre la propria replicazione e la propria pressione selettiva nei confronti della propria nube di mutanti, così la sua informazione specifica può ancora essere mantenuta e migliorata invece di essere annullata da una media. Le tre funzioni sono integrate perché è il ciclo nel suo insieme — non una singola molecola — a essere l'unità che si riproduce ed è selezionabile. Il progetto predice anche il problema successivo: poiché il ciclo dona catalisi, un replicatore che riceve supporto senza restituirlo (un parassita) può invaderlo, quindi l'accoppiamento deve restare chiuso e controllato.